Il étudie au Conservatoire de Naples avec De Nardis et Serrao, puis à Leipzig avec Jadassohn.

Ses premiers opéras Miranda (1896) et La Fonte di Enshir (1898) sont bien vite oubliés.

Il s’impose avec Risurrezione, d'après l’œuvre de Tolstoï (Turin 1904), qui marque un tournant dans la carrière du compositeur. L'Ombra di Don Giovanni (1914), mais surtout l’opéra suivant, La Leggenda di Sakuntala (1921), partition d'orchestre, expriment mieux la personnalité d’Alfano.

Cette dernière partition fut détruite durant la 2ème guerre mondiale, elle fut réécrite en 1952 avec un nouveau titre, Sakuntala.

En 1921, Madonna Imperia, d'après une œuvre de Balzac, soulève quelques critiques.

L’on reproche en effet à Alfano d’avoir écrit un opéra à la française. L'ultimo Lord (1930), Cyrano de Bergerac (1936) et Il Dottor Antonio (1949) seront donc un retour à son inspiration italienne des débuts.

En 1950 il écrit également un opéra radiophonique, Vesuvius.